AlphaFold 1 fue el primer gran éxito de DeepMind en predicción de estructuras de proteínas y, visto desde 2026, también resulta un ejemplo especialmente interesante de cómo combinar deep learning, bioinformática, estadística y optimización numérica en un mismo sistema. Antes de que AlphaFold 2 revolucionara el campo en 2020, la primera versión ya había demostrado en CASP13 que una red neuronal podía aprender distribuciones de distancias entre residuos y utilizarlas después para reconstruir estructuras tridimensionales con una precisión claramente superior a la de los métodos competidores.
Las claves de AlphaFold 1 en 20 segundos
- DeepMind empezó a trabajar en estructura de proteínas en 2016 y llevó AlphaFold a CASP13 en 2018.
- La primera versión predice distribuciones de distancias entre pares de residuos a partir de secuencia y señales evolutivas.
- Después convierte esas probabilidades en un potencial diferenciable y busca una estructura compatible mediante optimización.
- En CASP13 logró estructuras de alta precisión en 24 de 43 dominios de modelado libre, frente a 14 del siguiente método.
- AlphaFold 2 sustituyó después buena parte de este pipeline por una arquitectura neuronal mucho más integrada.
Para un lector técnico, AlphaFold 1 tiene una ventaja pedagógica frente a sus sucesores: sus componentes se distinguen con bastante claridad. El sistema no intenta aprender de extremo a extremo toda la geometría tridimensional. Primero construye representaciones derivadas de la secuencia y de proteínas relacionadas, después utiliza una red neuronal para estimar restricciones estructurales y finalmente entrega esas restricciones a un proceso de optimización.
Es, en cierto modo, una arquitectura híbrida.
De AlphaGo a CASP13: cómo empezó AlphaFold
Google DeepMind sitúa el origen del proyecto en marzo de 2016, después de la victoria de AlphaGo frente a Lee Sedol. La compañía creó entonces un pequeño equipo para explorar si las técnicas de aprendizaje automático podían aplicarse a uno de los problemas clásicos de la biología: predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia.
Dos años después llegó la primera prueba pública importante.
AlphaFold participó en CASP13, celebrado en 2018. CASP, Critical Assessment of protein Structure Prediction, es una evaluación ciega creada en 1994 en la que distintos equipos reciben secuencias cuyas estructuras todavía no han sido publicadas y deben predecirlas.
AlphaFold quedó primero.
El trabajo técnico apareció posteriormente en Nature, en enero de 2020, bajo el título Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. El artículo describe el sistema utilizado en CASP13 y muestra una diferencia muy clara: AlphaFold consiguió modelos con TM-score igual o superior a 0,7 en 24 de 43 dominios de modelado libre, mientras que el segundo mejor método alcanzó ese nivel en 14.
Ese resultado fue importante porque los objetivos de free modelling son precisamente aquellos para los que no existe una plantilla estructural cercana que permita copiar o adaptar una solución conocida.
La entrada sigue siendo una cadena de caracteres
Desde informática, una proteína puede empezar representándose de una manera sorprendentemente sencilla.
Cada proteína está formada por una secuencia de aminoácidos. Los 20 aminoácidos estándar se representan habitualmente mediante códigos de una letra:
A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y
Una proteína pequeña puede verse así:
NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS
Es la secuencia de Trp-cage, un pequeño péptido utilizado frecuentemente como ejemplo de plegamiento.
El reto está en transformar esa cadena unidimensional en una estructura tridimensional.
AlphaFold 1 no predice simplemente una coordenada XYZ para cada átomo. Su idea central consiste en inferir primero qué distancia debería existir entre pares de residuos.
Para una proteína de longitud L, eso conduce naturalmente a una matriz de relaciones L × L.
Cada posición (i,j) contiene información sobre el posible vínculo geométrico entre el aminoácido i y el aminoácido j.
El MSA convierte la evolución en datos de entrenamiento
Una de las piezas más importantes es el Multiple Sequence Alignment (MSA).
Para una proteína objetivo, AlphaFold busca proteínas relacionadas evolutivamente en grandes bases de secuencias. DeepMind utilizó recursos como Uniclust30 y bases derivadas de secuencias conocidas, además de herramientas como HHblits.
La lógica es bastante elegante.
Supóngase que una determinada posición de una proteína cambia a lo largo de la evolución. Si otra posición tiende a cambiar simultáneamente, puede existir alguna relación entre ambas.
Algo parecido a:
A L K G TA L K G TB L R C TB L R C T
Las posiciones primera y cuarta parecen evolucionar de forma correlacionada.
Eso puede ocurrir porque ambos residuos terminan próximos en el espacio. Si una mutación cambia la química de uno, otra mutación compensatoria puede ser necesaria para mantener la estabilidad estructural.
No toda correlación implica contacto directo, pero millones de secuencias contienen suficiente señal estadística como para que esas relaciones sean útiles.
AlphaFold 1 utiliza esa información de coevolución para construir features pairwise. En la formulación descrita en el artículo original, los acoplamientos entre 20 aminoácidos más el estado de gap producen matrices de 21 × 21, es decir, 441 valores para cada par de posiciones.
La proteína se convierte en una imagen con cientos de canales
Aquí aparece una analogía muy útil para ingenieros de machine learning.
La proteína puede representarse como una especie de imagen cuadrada:
L × L × features
Cada celda (i,j) representa un par de residuos y los canales contienen información procedente del MSA, perfiles de secuencia y otras señales.
AlphaFold 1 procesa esa representación mediante una red neuronal residual convolucional profunda con convoluciones dilatadas.
La elección tiene sentido si se observa la matriz como una imagen.
Una CNN puede combinar información local y, mediante profundidad y dilatación, propagar señales a grandes distancias dentro de la matriz de pares.
La salida más importante es un distograma.
Para cada par de residuos, el modelo no genera una única distancia, sino una distribución de probabilidad sobre distintos intervalos.
Conceptualmente:
residuo 21 ↔ residuo 874-5 Å 0,045-6 Å 0,116-7 Å 0,487-8 Å 0,248-9 Å 0,08...
La red está diciendo que ciertas geometrías son mucho más plausibles que otras.
Eso es bastante más informativo que una simple predicción binaria de contacto/no contacto, que era habitual en métodos anteriores. El propio artículo de Nature destaca que predecir distancias aporta más información estructural que predecir únicamente contactos.
El segundo output ayuda con los ángulos de torsión
AlphaFold 1 también genera predicciones relacionadas con los ángulos del backbone proteico.
Los enlaces de una proteína no pueden rotar arbitrariamente. Dos de los grados de libertad más importantes se representan mediante los ángulos φ (phi) y ψ (psi).
En vez de predecirlos de forma totalmente independiente, el modelo puede aprender distribuciones que reflejan qué combinaciones de ángulos son químicamente habituales o plausibles.
Estas predicciones resultan útiles como punto de partida para el siguiente paso, pero no son la estructura final.
Y ahí aparece una diferencia fundamental respecto a AlphaFold 2.
La red neuronal no termina el trabajo: entra L-BFGS
Después de obtener las distribuciones de distancia, AlphaFold 1 construye un potencial estadístico.
La idea puede expresarse de forma sencilla.
Si la red cree que dos residuos deberían encontrarse aproximadamente a 7 Å, una estructura que los coloque a 25 Å tendrá un coste elevado.
Si los coloca en una zona de alta probabilidad, el coste será menor.
Para cada par (i,j) puede derivarse algo parecido a:
Vij(d) = -log Pij(d)
donde Pij(d) representa la probabilidad predicha para que los dos residuos estén separados por la distancia d.
Las distribuciones originales son discretas, por lo que AlphaFold utiliza interpolación para construir funciones continuas que puedan optimizarse mediante gradientes.
Después se suman las contribuciones de muchos pares junto con otros términos estructurales.
El objetivo pasa a ser:
min V(φ, ψ)
Es decir, buscar el conjunto de ángulos que genera una estructura con el menor potencial posible.
Para ello el sistema utiliza L-BFGS, un algoritmo de optimización cuasi-Newton pensado para trabajar con problemas de muchas variables sin almacenar una matriz Hessiana completa.
Para alguien procedente de machine learning, esta arquitectura resulta especialmente atractiva porque separa dos problemas:
- La red aprende qué geometría parece probable.
- El optimizador busca una estructura que satisfaga esas probabilidades.
No todo tiene que solucionarse dentro de la red neuronal.
El potencial corrige incluso sesgos de fondo
Hay además un detalle técnico interesante.
Dos residuos de una proteína no tienen una distribución de distancias completamente aleatoria incluso sin información específica de la secuencia. La propia conectividad de la cadena y las restricciones físicas introducen sesgos.
AlphaFold 1 compensa parte de ese efecto comparando la distribución aprendida para una proteína concreta con una distribución de referencia dependiente de propiedades generales como la longitud de la secuencia.
La lógica es similar a calcular cuánto más probable es una determinada distancia dada esa secuencia respecto a cuánto cabría esperar simplemente por la geometría general de una proteína.
Es una forma de transformar la predicción neuronal en una señal más útil para el optimizador.
31.247 proteínas para entrenar el sistema
El trabajo original utilizó estructuras conocidas del Protein Data Bank (PDB) y separó cuidadosamente los conjuntos para evitar que proteínas excesivamente parecidas contaminaran la evaluación.
El artículo de Nature especifica las versiones de PDB, CATH y bases de secuencias utilizadas y publicó también los splits empleados para los experimentos.
Esto importa mucho en biología computacional.
Una división aleatoria convencional puede producir resultados engañosos porque dos proteínas diferentes pueden pertenecer a la misma familia y compartir una estructura muy similar.
Por eso la evaluación debe intentar medir si el modelo generaliza hacia plegamientos que no ha visto simplemente con otro nombre.
CASP proporciona además una capa externa de validación particularmente fuerte: los participantes realizan las predicciones antes de que las estructuras experimentales utilizadas como objetivo sean públicas.
AlphaFold 2 no fue simplemente una AlphaFold 1 más grande
Después de CASP13 DeepMind rediseñó prácticamente todo el sistema.
AlphaFold 2 llegó a CASP14 en 2020 y produjo un salto mucho mayor. DeepMind dejó claro que las técnicas empleadas eran nuevas respecto a las de la primera versión.
La diferencia arquitectónica puede resumirse así:
AlphaFold 1
MSA ↓features ↓CNN residual ↓distancias + torsiones ↓potencial ↓optimización numérica ↓estructura
AlphaFold 2
MSA + representación pairwise ↓Evoformer / atención ↓Structure Module ↓coordenadas 3D ↓recycling
En AlphaFold 2 la geometría pasa a estar mucho más integrada dentro del propio modelo neuronal.
El Evoformer hace circular información entre las representaciones de secuencia y de pares, mientras el Structure Module genera estructuras tridimensionales directamente y el sistema puede reciclar sus propias predicciones para refinarlas.
Aquello llevó a CASP14 a declarar que AlphaFold había alcanzado niveles de precisión inéditos y terminó siendo el avance por el que Demis Hassabis y John Jumper recibirían en 2024 una mitad del Premio Nobel de Química, compartida entre ambos por la predicción de estructuras proteicas.
Cronología rápida de AlphaFold
La evolución puede resumirse en pocos hitos:
2016. Tras AlphaGo, DeepMind crea un pequeño equipo para investigar predicción de estructuras proteicas.
2018. AlphaFold participa en CASP13 y termina primero.
2020. Nature publica la arquitectura utilizada en CASP13: redes profundas que predicen distribuciones de distancias convertidas posteriormente en potenciales optimizables.
2020. AlphaFold 2 participa en CASP14 con una arquitectura completamente rediseñada y alcanza un salto de precisión mucho mayor.
2021. Se publica AlphaFold 2 en Nature y DeepMind libera código y modelos.
2021-2022. DeepMind y EMBL-EBI despliegan AlphaFold Protein Structure Database y terminan ofreciendo predicciones para más de 200 millones de proteínas.
2024. AlphaFold 3 amplía el problema hacia complejos que incluyen proteínas, ácidos nucleicos, ligandos e iones.
2024. Demis Hassabis y John Jumper reciben conjuntamente la mitad del Nobel de Química por la predicción de estructuras proteicas. David Baker recibe la otra mitad por diseño computacional de proteínas.
Por qué AlphaFold 1 sigue mereciendo estudiarse
Nadie elegiría AlphaFold 1 en 2026 para competir con AlphaFold 2 o AlphaFold 3 en predicción estructural.
Su interés es otro.
Para un desarrollador resulta una arquitectura casi ideal para observar cómo un problema científico puede descomponerse utilizando diferentes herramientas.
Hay bases de datos biológicas.
Hay búsqueda de secuencias.
Hay ingeniería de características.
Hay modelos probabilísticos.
Hay una CNN profunda.
Hay geometría diferenciable.
Hay optimización L-BFGS.
Hay conocimiento físico incorporado en la función objetivo.
AlphaFold 1 recuerda además que la inteligencia artificial científica no tiene por qué consistir en sustituir todo el conocimiento anterior por una red gigantesca.
En este caso, el aprendizaje profundo funciona porque se apoya en décadas de bioinformática y convierte las regularidades descubiertas por la evolución en restricciones matemáticas aprovechables.
Esa combinación fue suficiente para ganar CASP13.
Dos años después, DeepMind volvió a rediseñarla casi desde cero y consiguió con AlphaFold 2 el resultado que el Nobel describiría posteriormente como la resolución práctica de un problema perseguido durante medio siglo.
Preguntas frecuentes
¿Qué era exactamente AlphaFold 1?
Fue el sistema presentado por DeepMind en CASP13 en 2018. Utilizaba redes neuronales profundas para predecir distribuciones de distancias entre residuos y transformaba esas predicciones en potenciales utilizados para construir estructuras tridimensionales.
¿AlphaFold 1 utilizaba Transformers?
No en el sentido de AlphaFold 2. La primera versión se apoyaba principalmente en redes convolucionales residuales profundas y características procedentes de alineamientos múltiples de secuencias.
¿Por qué era importante predecir distancias en lugar de contactos?
Una predicción de contacto solo indica si dos residuos probablemente están próximos. Una distribución de distancias proporciona mucha más información sobre la geometría relativa y permite construir restricciones tridimensionales más precisas.
¿Fue AlphaFold 1 el sistema que recibió el Nobel?
El Nobel de Química de 2024 reconoció a Demis Hassabis y John Jumper por la predicción de estructuras proteicas, destacando especialmente el avance conseguido con AlphaFold 2 en 2020. AlphaFold 1 fue el antecedente que ganó CASP13 y puso en marcha esa evolución.
Fuente: Noticias Inteligencia Artificial
